AFFINITA' RECETTORIALE


Tutti gli psicofarmaci agiscono legandosi con maggiore affinità con specifici recettori posti sulle membrane dei neuroni sparsi nel Sistema Nervoso (e non solo); tale legame determina l'attivazione di processi intracellulari a cascata che a loro volta determinano quelle modificazioni sinaptiche che mediano l'effetto dello psicofarmaco.

Nel caso delle Benzodiazepine esse potenziano l’attività GABAergica agendo come modificatori allosterici positivi e cioè provocando una variazione conformazionale del complesso recettoriale GABAa, aumentando l’affinità recettoriale per il GABA. Il GABA (acido γ-amminobutirrico) è il maggiore trasmettitore inibitorio nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) dei mammiferi.

Questa sostanza, quando secreta dai neuroni GABAergici, si lega a dei particolari recettori (GABAa, GABAb e GABAc) posti sulla membrana di neuroni sparsi in tutto il SNC; in particolare, il GABAa receptor possiede un sito di legame altamente affine per le benzodiazepine: quando le benzodiazepine si legano a questa sub-unità del recettore GABAa esse potenziano l'affinità del recettore al GABA che quindi esercita con maggiore potenza la sua attività inibitoria sul neurone (l'attività neuronale viene depressa, ridotta, attenuata), e quindi la sua attività ansiolitica.

Il GABA infatti determina un aumento selettivo della permeabilità della membrana cellulare agli ioni cloro inducendo inibizione post-sinaptica o pre-sinaptica.

Ma cosa s'intende per affinità? La qualità dell’interazione di un legando (sostanza) con il proprio recettore è determinata da 2 parametri: 

1- AFFINITA’ = capacità più o meno elevata del legando di legarsi ad un recettore.

2- ATTIVITA’ INTRINSECA = capacità più o meno elevata del legando di provocare una variazione conformazionale del recettore tale da provocare un’alterazione funzionale. 

Sulla base della combinazione di queste due caratteristiche si distinguono 5 tipi di legandi: 

  1. AGONISTI DIRETTI: elevata affinità e attività intrinseca- Benzodiazepine.
  2. ANTAGONISTI  COMPETITIVI: elevata affinità nessuna attività intrinseca- FLUMAZENIL
  3. AGONISTI INVERSI: elevata affinità e attività intrinseca (opposta a quella degli agonisti diretti)- BETARBOLINE.
  4. AGONISTI INVERSI PARZIALI: media affinità e media attività intrinseca.
  5. AGONISTI DIRETTI PARZIALI: media affinità e media attività intrinseca. 

Vediamo alcuni esempi:

IMIDAZOPIRIDINE:

ALPIDEM- Bassa attività intrinseca, azione prevalentemente ansiolitica.

ZOLPIDEM- Alta attività intrinseca, azione prevalentemente ipnotica. 

FLUMAZENIL: E’ il capostipite degli agonisti competitivi. Esso è in grado di spiazzare dal sito di legame sia gli agonisti diretti (benzodiazepine) che gli inversi (betacarboline) bloccandone gli effetti. Il flumazenil è attualmente impiegato in clinica nei casi di sovradosaggio di benzodiazepine, di cui inibisce gli effetti in 2-3 minuti, ed anche per alleviare i tempi di recupero dell’anestesia. 

Sono anche note sostanze endogene che sono in grado di legarsi ai recettori delle benzodiazepine: 

BETA-CARBOLINE - sono agonisti inversi che diminuiscono l’affinità del recettore per il GABA potendo in tal modo sostenere stati d’ansia e, a dosi più elevate, convulsioni. 

DBI-DIAZEPAM BINDING - e’ un agonista inverso con le stesse qualità farmacologiche delle INIBITOR β-carboline e si trova nell’ippocampo, nel cervelletto e nel sistema limbico; è in grado di inibire in modo selettivo gli effetti del GABA. 

Secondo recenti studi altre sostanze endogene possono avere un ruolo nella modulazione dell’ansia. 

E’ il caso di alcuni steroidi: 

PROGESTERONE

DEOSSICORTICOSTERONE

ALLOPRENAGNOLONE

ALLOTETRAIDRO

Essi possiedono un’elevata affinità per il complesso GABAa stimolandone l’affinità per il GABA producendo effetti ansiolitici/sedativi in condizioni fisiologiche come stress e gravidanza.